◇阿尔茨海默病为何被称为现代医学的“死角”？
◇阿尔茨海默病药物研发的失败率为何高达99%？
◇为何及早、及时干预阿尔茨海默病的效果甚至远胜药物治疗？
◇社会需要形成怎样的支撑系统以共同应对阿尔茨海默病？
·《瞭望》新闻周刊记者 董小红 马晓媛
山西医科大学第一医院医生为患者做认知训练（2023 年 8 月摄） 马晓媛摄
这是一种令人害怕又易被忽视的“癌症”：它会用一种缓慢而痛苦的方式，逐渐带走一个人的记忆、语言、思维和行动能力。
它叫阿尔茨海默病，是导致老年痴呆的最主要病因。目前我国60岁及以上人群痴呆患者约1507万，其中阿尔茨海默病患者983万。并且阿尔茨海默病的患病率还在不断上升，65岁以上为5%～6%，70岁达到10%，90岁可达48%。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，以高患病率、高死亡率和高疾病负担等，成为严重危害人类健康的重大疾病。该病具有不可逆性，目前所有的治疗都只能延缓疾病的进展。就像一条下坡路，人们穷尽各种努力，也只是让下滑的速度稍微慢一点。
面对来势汹汹的阿尔茨海默病，我国“脑科学与类脑科学研究”及国际相关领域均将其列为重点研究和探索的病种，并在药物研发和社会支持上加大力度。
迎战阿尔茨海默病，正在成为一场全社会共同的“战争”。
现代医学“死角”
“刚开始只是有点忘事，比如出门忘记带钥匙、拿着手机到处找手机，后来慢慢地，妈妈的记忆就再也连不成一条线了……”
陈女士70岁的母亲患有阿尔茨海默病，但她已难以记清母亲何时显现疾病苗头、何时出现临床症状等细节。这让陈女士颇感无奈：“有时候，我甚至怀疑自己也得了这个病。”
陈女士“记不清”的无奈其实正常——与很多疾病不同，阿尔茨海默病起病隐匿，早期可能没有任何症状，通常是在进入疾病后期的“痴呆期”才被察觉并就诊，容易让患者和家属陷入“突然无所适从”的境地。
四川大学华西医院心理卫生中心主任医师、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会副主任委员况伟宏告诉记者，这种“突然无所适从”，暴露出社会对阿尔茨海默病的认知尚显不足。
一方面，医学界、科学界对阿尔茨海默病的了解比其他一些病症显得贫乏。
据介绍，阿尔茨海默病病因复杂、发病机制尚不明确，主要有β-淀粉样蛋白异常沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经系统炎症、APOE代谢重编程、血管病变等诸多假说，因此治疗手段相对有限，有现代医学的“死角”之称。
另一方面，大众对阿尔茨海默病缺乏基本认识，甚至存在一些误解乃至歧视。
山西医科大学第一医院神经内科主任医师、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会常务委员李阳告诉记者，阿尔茨海默病曾长期被称为老年痴呆，由于“痴呆”的贬义，常常被认为不够体面，也常常让患者望而却步、拒绝就诊。一些国家和地区为了避免“痴呆”的“负面意义”，代之以“失智症”“认知症”“脑退化症”。“但阿尔茨海默病只是老年痴呆的一种，‘痴呆’二字也无需刻意回避，更需要做的，是通过科普宣传将其‘去污名化’。”
李阳总结了当前公众对阿尔茨海默病的3个常见误解。
误解一，是认为老年人“记不住事儿”是正常现象，无需专门到医院看病。李阳说，大部分人会觉得年老忘事很正常，但其实正常年老的记忆衰退和阿尔茨海默病有很大不同。老年性记忆衰退，往往是突然忘记某事但事后会想起来；阿尔茨海默病患者则即便提示线索也无法准确回忆。
误解二，是认为阿尔茨海默病没有有效治疗手段，吃药也看不到效果，因此“治不治无所谓”“吃不吃药也无所谓”。在李阳看来，某种程度上，只要患者症状没有明显加重，其实就是治疗效果的体现，但这还很难被一些患者家属认可。
误解三，是将阿尔茨海默病与帕金森等脑部疾病混为一谈。李阳告诉记者，阿尔茨海默病和帕金森病均属神经系统疾病，但二者病因不同、症状也不同，阿尔茨海默病常表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍等，帕金森病则表现为一侧肢体震颤或活动笨拙，晚期也可出现精神障碍、认知能力下降。
一面是社会对阿尔茨海默病的了解不够、理解不深；另一面是阿尔茨海默病数量激增、发病提前。
世界卫生组织2021年发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》估计，全世界每年新增1000万例痴呆病患者，其中绝大多数为阿尔茨海默病。
李阳也见证了阿尔茨海默病在中国增长的一角——“过去一上午20个号里，有一两个是阿尔茨海默病，现在则有十七八个。”
同时，阿尔茨海默病在我国发病越来越年轻化。中国老年保健协会阿尔茨海默病分会9月发布的《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》显示，首次确诊阿尔茨海默病的受访者中，60岁以下的阿尔茨海默病发病患者在本次调查中占到21.3%，相比国际报道的早发型阿尔茨海默病占比5%～10%更多。
所幸认识疾病、了解疾病的坚冰正在逐步消融。况伟宏说：“回顾20余年的门诊治疗，大家对阿尔茨海默病的认识是不断加深的，很多人现在提及阿尔茨海默病，不再像以前一样觉得不好意思，这就是观念的进步。”
药物研发“黑洞”
相比润物无声的观念进步，阿尔茨海默病的药物研发进展有限。
阿尔茨海默病的治疗手段主要分为药物治疗和非药物治疗。其中，非药物治疗主要包括认知干预、运动疗法和物理治疗等，临床治疗则以药物治疗为主，只是药物治疗总体获益有限，仅能部分改善患者症状，不能延缓疾病进程，远不能满足阿尔茨海默病患者的诊疗需求。
多位专家告诉记者，阿尔茨海默病的患病几率甚至已经超过让人闻之色变的癌症，但近年针对癌症的新药研发层出不穷，瞄准阿尔茨海默病的新药，10年来却进展缓慢。
阿尔茨海默病药物研发的赛道上，不乏强生、辉瑞、罗氏等国际制药巨头的身影。2002年以来，各大药企先后投入巨资、聚焦多种分子进行临床试验，但数百个药物或因未观察到临床疗效，或因难以耐受的副作用等，大多在Ⅲ期临床试验中宣告失败，无功而返。
个别药物即便通过临床试验获准上市，由于副反应频发销售惨淡者有之，由于副作用过大不得不退市者有之，由于疗效存疑饱受争议者亦有之。总体而言，目前国内已上市的临床常用阿尔茨海默病治疗药物，如胆碱酯酶抑制剂等，主要针对阿尔茨海默病轻中度患者，重度患者基本无药可用。
失败率高达99%的阿尔茨海默病药物研发，俨然成为药企资金投入的“黑洞”。
专家分析，阿尔茨海默病药物研发失败率高企，与其发病机制不明导致的研究困难等密切相关。“由于疾病机制尚未完全明确，真正的攻克之路还很漫长。”况伟宏说。
尽管困难重重，近年仍有一些研究方向取得一定进展，某些药物初见曙光。比如，由于阿尔茨海默病患者的大脑会出现β-淀粉样蛋白斑块沉积或神经元纤维缠结症状，有药企即针对性地研发相关药物并被证明能延缓β-淀粉样蛋白斑块的沉积，国外已有相关药物批准上市。
这仅仅是阿尔茨海默病治疗中一个小小的进步。西药之外，无创脑刺激、干细胞疗法等临床试验也在加快进行中。
从记忆门诊开始早诊早治
没有特效药的阿尔茨海默病尚无法被治愈、不可被逆转，但研究提示，开展早期生活方式预防可显著降低发病率，同时早发现早治疗，对延缓疾病发展意义重大。
四川大学华西医院神经内科教授、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组委员陈芹介绍，阿尔茨海默病的进展是一个持续且持久的过程，主要包括3个阶段。
第一阶段是主观认知或主观记忆下降。陈芹说，在这一阶段对患者进行评估会发现，患者在神经方面和正常人没有什么区别。
第二阶段是轻度认知功能损害阶段。此时，患者不但有记忆力下降，同时如果进行全面的神经认知功能测评，还会发现患者比正常人已经存在很轻度的损害，只是还未达到痴呆的标准。
第三阶段则会进入痴呆，且可分为轻度、中度、重度三个阶段。在痴呆阶段，除了认知功能障碍，患者最主要的表现是一些日常生活能力开始下降，影响到患者的学习、娱乐和交往等。
陈芹表示，以阿尔茨海默病为代表的痴呆患者一旦进入痴呆阶段，逆转就比较困难，不管是药物还是非药物，目前都还没有找到逆转的方法。“所以最近10年我们非常强调早期干预、早期治疗，希望唤起公众和高危人群的觉察。”
这也意味着，阿尔茨海默病当前的治疗策略已从治疗阶段前移至预防、早期识别及针对临床前期的早期干预。“及早、及时干预非常重要，甚至远胜过药物治疗。”四川大学华西医院神经内科副教授、博士研究生导师陈永平说。
况伟宏介绍，目前国际认可的有预防意义的方式，还是以健康的生活方式为主，比如适当的运动、充足的睡眠、饮食的多样等，增加坚果和不饱和脂肪酸摄入，保持活跃的社会活动，积极参与社交，让大脑保持“运动”等。“老年人保持好奇心，让大脑持续不断学习‘受刺激’，也是很好的预防干预方式，并且长期健脑的效果比药物干预效果还好，但健脑和健身同样重要的理念，还没有得到社会广泛认同，需要加大宣教力度。”况伟宏说。
在况伟宏看来，阿尔茨海默病的部分危险因素，如年龄增长等不可更改，但仍有一些危险因素可以改变，比如老年人器官功能的保持，比如听力、视力、口腔健康等，这些都与延缓患者进入痴呆有关。
此外，据况伟宏介绍，老年抑郁症也是痴呆的危险因素，有研究认为65岁后出现的焦虑、抑郁等很可能是痴呆的早期表现，需要引起关注。
早期预防之外，阿尔茨海默病的早期识别和针对临床前期的早期干预也非常重要。
据了解，阿尔茨海默病早期又被称为“临床前阶段”，该过程可能持续数年，如果缺乏相关疾病认知、早期干预等，容易在懵懂中错过治疗的“黄金窗口期”。这也是业内人士倡议尽早筛查、诊断和干预，为延缓和防控阿尔茨海默病赢得更多时间的原因。
在识别早期症状和针对临床前期的早期干预方面，记忆门诊显得尤为重要。
记忆门诊通过联合神经内科、心理科、老年科等多个科室，帮助患者及家属早期识别病情，并及时进行干预，为中晚期患者制定全方位、专业化、规范化、个体化的治疗方案。
陈芹告诉记者，在记忆门诊，医生会通过相关量表和特殊的影像学检测，把患病前的“临床前阶段”诊断出来。“很多患者没有什么症状，但通过量表及影像学检测，能发现其大脑已悄悄‘埋’下疾病的种子，比如患者脑中可能出现了β-淀粉样蛋白脑内沉积斑块或蛋白神经元纤维缠结，这就需要引起重视、及时干预。”陈芹说。
况伟宏讲述了一个及时干预的案例：20多年前，一位60多岁的病人来到记忆门诊就诊，由于诊断及时，虽然当时没有出现明显症状，但患者从那时起开始积极改变生活方式、每天注重学习，在一点一滴的控制下，现在已经80多岁的患者还能正常生活，除了偶尔记忆错乱外，基本的正常生活没有问题。“这个案例非常典型，也非常明确地说明早诊疗、早干预对防控阿尔茨海默病非常重要。”况伟宏说。
记者了解到，当前，全国数百家记忆门诊的陆续建立，显著提高了认知障碍患者的就诊率，也提升了社会对阿尔茨海默病的知晓率。
社会支持“硬仗”
近年，数百家记忆门诊在全国“落地开花”。但在业内人士看来，这还远远不够。因为阿尔茨海默病的及时干预是一整条链条，患者、家庭、社区、医院都是其中不可或缺的一环，需要全社会共同努力。
早期筛查非常急迫。专家认为，在早期患者没有出现认知障碍症状的阶段，通过药物及认知训练可以改善延缓疾病，因此早期筛查十分重要，建议把早期筛查纳入65岁以上老年人基本公共卫生服务体检内容。
李阳表示，国家卫健委今年发文提到，有条件的地区可以纳入，但这是个软性条款。“其实早筛的成本并不高，主要是需要专业人士做问卷设计，基层医务人员经过培训都可胜任。”
提升基层认知障碍相关诊疗能力也迫在眉睫。李阳表示，现在我国真正从事认知障碍专业专病诊疗的医生大概只有2000多名，远无法满足需求，建议县级以上综合医院尽可能开设认知障碍专病门诊，为患者提供专业诊疗。
“还要提高基层医生的诊疗能力，目前还有一些基层医生不太了解这个疾病，缺乏足够的诊断知识，需要通过培训交流提升基层医生认知。”陈永平说。
专业养老机构数量不足和能力提升也待解决。李阳说，现在的养老院大量是为能吃能喝能动的老人提供服务，其实失能失智老人对养老服务的需求更加迫切、更为强烈。特别是失智老人，也就是认知障碍老人，对他们的照料不仅包括生活照料，还需要用心交流，需要很强的照料技巧，目前可以提供这方面服务的机构非常缺乏。虽然相关部门也在大力开展培训和认证等，但步伐还是太慢，难以满足社会需求。
良好的照护可以延缓疾病的进展。对患者家庭而言，照护并非一成不变而是循环往复且琐碎繁复的过程，尤其到了疾病后期，患者生活基本无法自理，家庭照护压力剧增。
加快形成一整套的支撑系统，是全社会对抗阿尔茨海默病的一场“硬仗”。
（《瞭望》2023年第47期 ）